Les bloqueurs de puberté et les traitements hormonaux administrés aux enfants - Papier n°1

Claudio Rubiliani est au directoire de l'OPS. Il est maître de conférences honoraire en Biologie des Organismes, Docteur d'Etat, Visiting Professor à la Duke University Marine Lab (Caroline du Nord, USA) et ancien Inspecteur de l'Enseignement français en Allemagne

Papier de Claudio Rubiliani

Les bloqueurs de puberté et les traitements hormonaux administrés aux enfants et aux adolescents : modalités d’action et interrogations. Une brève synthèse.

Rappel

Le fonctionnement du système reproducteur chez les humains nécessite une longue maturation et répond à une chronologie rigoureuse. Toute intervention désynchronisante va se traduire par des perturbations de son fonctionnement, dont certaines peuvent être irréversibles, et par des conséquences sur d’autres fonctions de l’organisme, le système reproducteur n’étant pas un système « fermé ».

Tout au long de la vie, on peut distinguer six phases de régulation endocrine de l’appareil reproducteur :

1. Une phase prénatale, de différenciation sexuelle, qui commence chez l’embryon entre la 5e et la 7ème semaine. Chez les garçons (XY), la mise en action du gène SRY porté par le chromosome Y va induire des réactions en chaîne dont la synthèse de testostérone  par les testicules et l’activation du gène de l’Hormone Anti-Müllerienne (AMH). Ces hormones vont façonner l’appareil reproducteur masculin. Les cellules germinales mâles sont en latence (les spermatozoïdes ne seront fabriqués qu’à partir de la puberté).

2. Une phase périnatale, dans les semaines suivant la naissance, où le centre de contrôle cérébral (axe hypothalamo-hypophysaire) se met en branle et où les hormones sexuelles vont être synthétisées en grande quantité. Cette courte phase, surnommée « minipuberté », demeure encore assez mystérieuse mais apparaît indispensable à la maturation de l’appareil reproducteur.

3. Une phase de latence et de maturation = l’enfance, où les mécanismes endocrines de régulation du système reproducteur sont à leur niveau le plus bas.

4. Une phase explosive = la puberté qui débute en moyenne vers 10-11 ans chez les filles, et 11-12 ans chez les garçons, mais il existe d’importantes disparités (entre 8 et 13 ans chez la fille / 9 et 14 ans chez le garçon). Son démarrage est initié par l’action de mécanismes neuroendocriniens complexes. A cette période, le contrôle hypothalamo-hypophysaire va se modifier radicalement : Chez le garçon, son fonctionnement régulier va se traduire par la fabrication des spermatozoïdes et par de nombreuses modifications morphologiques. Chez les filles, se met en place un fonctionnement cyclique, menstruel, où les ovocytes vont régulièrement entrer en phase ultime de maturation = ovulation. L’utérus va lui aussi entrer dans un fonctionnement cyclique de transformation. Parallèlement, le corps aussi se transforme pour atteindre la morphologie adulte.

5. Une phase adulte de fonctionnement régulier, cyclique chez la femme, continu chez l’homme. (cf. schémas)

6. Une phase de sénescence, après environ 40 ans de fonctionnement, se traduisant par une baisse progressive de production de testostérone chez l’homme, mais par des bouleversements plus drastiques chez la femme : la ménopause et l’arrêt du fonctionnement cyclique.

En rouge : bloqueurs de puberté et autres traitements hormonaux

AMH = Hormone Antimüllérienne 

GnRH = Gonadolibérine   (Gonadotropin Releasing Hormone)  FSH = Folliculine  (Follicle Stimulating Hormone)  LH =   Hormone Lutéinisante ( Luteinizing Hormone)

L’utilisation de l’hormonothérapie et en particulier des bloqueurs de puberté dans le cadre des transitions sexuelles relève en fait du « détournement thérapeutique opportuniste ». 

En effet, les substances et protocoles élaborés en hormonothérapie l’ont été pour traiter –à quelques exceptions près dont nous reparlerons- des adultes, notamment pour les cancers hormono-dépendants (prostate, sein, ovaire…) ou divers troubles comme l’endométriose ou l’infertilité.

Bloqueurs de puberté et action sur les hormones cérébrales.

Rappelons que les hormones hypothalamo-hypophysaires (GnRH, FSH, LH) sont les mêmes chez les hommes et chez les femmes. Ce qui diffère ce sont les organes cibles et leurs propres réponses hormonales induisant un fonctionnement continu chez l’homme adulte et cyclique chez la femme adulte. 

Les principaux bloqueurs de puberté agissent sur l’hormone hypothalamique GnRH. Il peut s’agir d’antagonistes (bloqueurs) de la GnRH, dont la réversibilité n’est pas assurée, même chez l’adulte, ou d’agonistes (=mimétiques). L’objectif est de réduire les sécrétions des hormones hypophysaires LH et FSH et, par réaction en chaîne, de réduire toutes les sécrétions d’hormones stéroïdiennes.

L’utilisation des bloqueurs de GnRH est très délicate mais connaît actuellement un certain succès chez les spécialistes, en espérant qu’il ne s’agisse pas d’un effet de mode.

Il s’agit d’un des rares cas où un protocole est prévu pour des enfants : dans le cas justement de puberté précoce (se déclenchant avant 8 ans chez les filles, avant 9 ans chez les garçons).

Cette désynchronisation hormonale se traduit par un blocage de la croissance du squelette dont les cartilages de croissance peuvent connaître une résorption accélérée. Dans ce cas , le traitement est limité à 2 ans et doit être interrompu avant l’âge de 12 ans afin justement de resynchroniser les différents circuits hormonaux.

Les agonistes (ou homologues) de la GnRH vont agir de manière a priori paradoxale. La GnRH est synthétisée en continu dans l’hypothalamus et, à la puberté, elle va brutalement être sécrétée abondamment et de manière pulsatile (avec des pulses toutes les 60 à 90 minutes, les pulses rapides stimuleraient plutôt la sécrétion de LH, les pulses lents celle de la FSH). Le principe d’action des agonistes est qu’une administration à forte dose à diffusion continue court-circuiterait le mécanisme pulsatile et ainsi stopperait par effet feed-back négatif la sécrétion de GnRH et, par conséquence, les secrétions de LH, FSH puis stéroïdes. Technique délicate qui se traduit généralement par un court épisode de stimulation et donc de surproduction de GnRH avant une baisse nette de production (dit effet « flair-up »). Ce protocole particulier se traduit généralement par des effets secondaires transitoires mais, normalement, réversibles. Il suscite encore de nombreuses interrogations.

Tous les protocoles validés concernent des adultes ou, nous l’avons évoqué, des enfants dont la puberté a démarré de manière anticipée. Or, dans le cadre des transitions précoces, le Dutch Protocol préconise l’usage des bloqueurs de puberté vers l’âge de 12 ans et une hormonothérapie croisée dès 14 ans. 

L’administration de bloqueurs de puberté type analogues de la GnRH à des enfants n’étant pas encore entrés en puberté et dont l’axe hypothalamo-hypophysaire n’a pas encore atteint sa maturé structurelle et fonctionnelle apparaît dangereuse à plusieurs titres : 

• Un blocage pré-pubertaire, donc précoce, du fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire ne présage en rien d’une possible réversibilité des systèmes de régulation de la reproduction.

• Des expérimentations animales ont prouvé que le processus de maturation cérébrale des neurones à GnRH s’effectuait en « partenariat » avec la maturation des neurones environnants. Un blocage précoce de la GnRH induirait ainsi un déficit d’autres neurotransmetteurs essentiels pour le système cognitif, tels que les prostaglandines et le glutamate.

• La dopamine, principal neurotransmetteur du « circuit de récompense » est aussi chez les vertébrés un modulateur de la sécrétion de GnRH. Les circuits dopaminergiques sont donc affectés par une inhibition de la GnRH.

• De ce fait, l’hypothèse d’un « mieux être » qui serait induit par les bloqueurs de puberté semble totalement mise à mal par ces interactions inévitables avec les neuromédiateurs. De nombreuses interrogations demeurent encore sur ces interactions et sur l’impact dans la maturation cérébrale, qui n’est acquise que vers l’âge de 24 ans, soit à la fin de la puberté.

• Par ailleurs, comme c’est l’ensemble du circuit de régulation de la reproduction qui est inhibé par ces bloqueurs, il va y avoir des répercussions sur de multiples autres fonctions dépendantes d’une sécrétion normale des hormones stéroïdiennes. Ainsi, l’expérience de l’emploi des bloqueurs de GnRH en cancérologie nous donne un panel d’effets secondaires communs à tous les représentants de la classe des antagonistes ou agonistes de la GnRH tels que :

• Conséquent à la privation androgénique : Tendances dépressives, bouffées de chaleur, asthénie, prise de poids,  perte musculaire, gynécomastie, atrophie testiculaire, impuissance, perte de libido, diminution de la pilosité,  nausées, vomissements, céphalées, anémie. Hyperglycémie et diabète.- Ostéoporose.- Risque accrus d'infarctus du myocarde.- Elévation transitoire des ASAT/ALAT. Ils peuvent également provoquer une diminution de la densité minérale osseuse.  

En conclusion, il apparaît que l’administration de bloqueurs de puberté à des enfants ou des adolescents dans le cadre d’un processus de transition se fait, globalement, en toute méconnaissance des conséquences !

Actions sur la production naturelle des stéroïdes sexuels : inhibition, substitution, complémentation.

            Dans le cadre des parcours de transitions sexuelles, chez les jeunes comme chez les adultes, les traitements prévoient une inhibition complémentaire à celle des hormones hypothalamo-hypophysaire par une inhibition des stéroïdes sexuels naturels et leur remplacement par les stéroïdes du sexe opposé (= hormonosubstitution ou hormones sexuelles croisées).  Il est nécessaire de rappeler que les organes cibles du sexe opposé ne possèdent pas ou très peu les récepteurs hormonaux adaptés, d’où, par exemple, l’induction fréquente d’ovaires polykystiques consécutive à l’administration de testostérone.

Dans la mesure où aucune hormone naturelle du sexe recherché ne pourra être sécrétée, il est patent que l’hormonothérapie substitutive devra être poursuivie à demeure, avec toutes les conséquences sanitaires que cela implique. 

Diverses  études dont l’une d’octobre 2021 publiée dans les Annales d’Endocrinologie font un premier état des lieux.

Processus de masculinisation. 

Le processus le plus classique consiste en un triple traitement :

• Un blocage de la production des oestrogènes par l’utilisation d’une antiaromatase (qui va inhiber l’action de l’enzyme aromatase  de conversion des stéroïdes androstérone ou testostérone en oestrogènes). Cet inhibiteur peut être stéroïdien et irréversible, comme l’exemestane ou non-stéroïdien et réversible comme l’anastrozole ou une autre molécule proche.

• Un apport de testostérone exogène ou un dérivé comme le cypionate de testostérone surnommé la « gonflette magique du culturiste ». Quelles que soient les formes d’administration (pilule quotidienne, injections intramusculaires bimensuelles ou undécanoate de testostérone injectable trimestriellement avec effet retard) le dosage est forcément élevé et tout le métabolisme est impliqué.

• Une complémentation avec un progestatif de synthèse qui va empêcher les menstruations (il va agir comme une pilule anticonceptionnelle en mimant une stabilisation du cycle menstruel en phase post-ovulatoire).

Ce traitement va avoir un impact évident sur le fonctionnement hépatique, le foie étant l’organe de base du métabolisme du cholestérol, « matière première » de tous les stéroïdes.

Par l’interaction étroite avec les autres stéroïdes naturels synthétisés par les glandes surrénales (androstérone, corticoïdes), ce traitement va aussi affecter le système cardio-vasculaire (hypertension, plaques d’athérome, troubles du rythme cardiaque, thrombose…).

Un dysfonctionnement de la minéralisation osseuse et des déformations vertébrales ont aussi été constatés chez les adultes traités par ces substances en cancérologie.

Par ailleurs, le risque de développement de cancers des organes non-cibles naturelles (ovaires, utérus) est à considérer.

Processus de féminisation.

Le processus classique consiste aussi en un triple traitement :

• La prise d’antiandrogènes qui vont bloquer la production de testostérone, mais vont aussi avoir un impact fort sur les stéroïdes des surrénales tel l’androstènedione. Parmi ces antiandrogènes on retrouve l’acétate de cyprotérone, l’un des composants des pilules de 5ème génération qui ont depuis été suspendues par ANSM (risques de méningiomes et d’embolies pulmonaires, entre autres).

• La prise d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de la testostérone en dihydrotestostérone (DHT) ou de compétiteurs de la DHT. C’est en effet cette dernière hormone qui est principalement active sur les organes de l’appareil génital mâle hors testicule et aussi sur le squelette et les muscles. 

• Un apport exogène d’oestrogènes pour féminiser l’organisme.

Les risques liés à l’apport d’oestrogènes sont largement documentés : troubles de la coagulation, accidents ischémiques cérébraux, thromboses et troubles cardiaques.

L’intervention dans le métabolisme normal des stéroïdes a aussi les mêmes conséquences que dans le processus de masculinisation évoqué plus haut : risques hépatiques, cardiaques et osseux. S’y ajoute ici un impact sur le fonctionnement des surrénales, aggravant les problèmes de minéralisation du squelette et de fluidité sanguine. Une interaction avec les corticoïdes va aussi avoir un impact sur les défenses de l’organisme, diminuées, et peut provoquer un état dépressif.

Les risques de développements de tumeurs sont aussi très importants.

Aux prescriptions médicales aventureuses et aux « conseils » mal avisés d’influenceurs ou des lobbys trans s’ajoute la facilité d’accès à ces traitements par le biais de sites internet, sans aucun contrôle médical. 

Les conséquences de ces administrations inconsidérées sur les enfants et les adolescents sont malheureusement évidentes !

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